 Кофеин представляет собой наиболее часто употребляемый при беременности
ксенобиотик, способный оказывать неблагоприятное воздействие на плодово
– плацентарный комплекс. Поступление кофеина в организм беременной
сопровождается снижением темпов роста плода, однако зависимость между
количеством вещества и указанным осложнением не установлена.
Продемонстрировано, что концентрация кофеина в материнском организме
находится в обратной зависимости с массой тела при рождении, особенно
при дополнительном влиянии других факторов, например, курения. В 2001
г. Британский Комитет по Токсичности Пищевых Ингредиентов (Committee on
Toxicity of Chemicals in Food) пришел к заключению, что потребление
кофеина более 300 мг/сутки может сопровождаться снижением массы тела
при рождении и приводить к самопроизвольному выкидышу. Однако, данную
взаимосвязь нельзя считать окончательно доказанной.
Установлено, что кофеин быстро всасывается и свободно переходит
плацентарный барьер. При этом основной фермент, участвующий в
метаболизме кофеина, - цитохром Р450 1А2 – отсутствует в тканях плода и
плаценты. Следовательно, количество кофеина и его метаболитов,
оказывающих воздействие на плодово – плацентарный комплекс, зависит от
метаболизма ксенобиотика в материнском организме. При этом
трансформация кофеина зависит от многочисленных генетических и внешних
факторов, например, того же никотина. Доказано, что интенсивность
метаболизма кофеина в материнском организме, а не его концентрация в
крови, оказывает основное влияние на развитие задержки роста плода.
Британские исследователи предприняли попытку оценить верхнюю границу
допустимого потребления кофеина при беременности во взаимосвязи с
неблагоприятными перинатальными исходами, в частности – задержкой роста
плода. При этом учитывались все возможные источники его поступления и
индивидуальные особенности метаболизма.
Методы и ход исследования.
В исследование включались все беременные группы низкого риска,
наблюдавшиеся в двух крупных клиниках (Лидс и Лейчестер) в период с
сентября 2003 г. по июнь 2006 г. В качестве критериев для включения
принимались возраст пациенток от 18 до 45 лет, и одноплодная
беременность с точно установленным с помощью эхографии сроком гестации.
Исключались пациентки с экстрагенитальными заболеваниями, психическими
расстройствами, ВИЧ – инфекцией и гепатитом В.
После получения согласия на включение в исследование с каждой из
беременных поддерживался персональный контакт. Социально –
демографические характеристики (возраст, паритет, росто – весовые
показатели, социально – экономическое положение, сведения о сроке
беременности) собирались на основании анкетирования.
Оценка количества потребляемого кофеина производилась на основании
специально разработанной анкеты, позволяющей количественно оценить
поступление в организм данного вещества до и во время беременности. В
анкете предусмотрена регистрация информации о потребляемых продуктах с
учетом содержания в них кофеина, а также о применяемых лекарственных
средствах, употреблении алкоголя, курении, наличии некоторых симптомов
(тошнота). Учитывались фирменные названия продукта, его количество,
методы кулинарной обработки, количество и периодичность потребления в
различные сроки беременности. Количество кофеина в том или ином
продукте также оценивалось на основании данных производителя.
Впоследствии рассчитывалось точное количество потребляемого кофеина.
При оценке учитывались различные временные периоды: в течение 4 недель
до беременности и первых 8 – 12 после ее наступления; 13 – 28 недель;
29 – 40 недель (соответственно, I, II и III триместры).
У всех пациенток осуществлялся отбор проб слюны, в том числе с целью
оценки возможного влияния никотина. Дополнительно оценивался период
полувыведения кофеина с нагрузочным тестом в течение двух недель от
момента включения беременной в исследование. С данной целью
осуществлялось подробное инструктирование женщин о методике выполнения
теста в домашних условиях. Методика представляла собой кофеиновую
нагрузку после ночного голодания. Предлагалось выпить 500 мл
диетической колы в течение 20 минут, в результате этого в организм
поступало 63,5 мг кофеина. В дальнейшем отбирались пробы слюны через 1
и 5 часов после нагрузочной пробы. В специально разработанной анкете
регистрировались время отбора проб и характер пищевых продуктов и
напитков, употребляемых во время проведения теста.
Все лабораторные исследования выполнялись в Отделе Молекулярной
Эпидемиологии Университета Лидса. Определение кофеина в слюне
осуществлялось с помощью метода высокоэффективной жидкостной
хроматографии. На основании исследования проб слюны, взятых через 1 и 5
часов после нагрузочной дозы, рассчитывался период полувыведения
кофеина. Концентрация котинина в слюне изучалась с помощью
иммуноферментного анализа. По результатам исследования концентрации
котинина пациентки расценивались как активно курящие (более 5 нг/мл),
пассивно курящие (1 – 5 нг/мл) и некурящие (менее 1 нг/мл).
Информация об осложнениях беременности и течении родов (гестационный
возраст на момент родоразрешения, масса тела при рождении, пол
новорожденного) была получена из электронных баз данных.
В качестве первичного исхода оценивалось наличие задержки роста плода,
что определялось как масса тела при рождении (МТР) менее 10 перцентили,
с учетом росто – весовых показателей матери, ее этнической
принадлежности, паритета и пола новорожденного. Дополнительно
проводилась оценка взаимосвязи количества потребляемого матерью кофеина
с МТР.
В качестве второстепенных исходов изучались частота такиз осложнений
как самопроизвольный выкидыш в поздних сроках (в период с 12 по 24
неделю), преждевременные роды (менее полных 37 недель), гестационная
гипертензия (артериальное давление не менее 140/90 мм.рт.ст.,
зарегистрированная более 1 раза, с интервалом не менее 4 часов после 20
недели беременности), гипертензия в сочетании с протеинурией
(количество белка в моче не менее 300 мг за сутки), мертворождений.
Результаты.
В течение 3-х лет в двух акушерских клиниках 13071 женщине было
предложено принять участие в исследовании. Из них 2635 (20%) дали свое
согласие. Распространенность внутриутробной задержки роста плода
составила 343 из 2635 (13%) наблюдений.
Среди пациенток среднее употребление алкоголя составило 0,4 ЕД/сутки.
Наиболее выраженное потребление отмечено накануне оплодотворения и в
течение первых 4-х недель беременности.
Среднее потребление кофеина во время беременности составило 159
мг/сутки. В динамике отмечено прогрессивное снижение его потребления с
238 мг/сутки до беременности до 139 мг/сутки в период с 5 по 12 неделю.
Сравнительно низкое потребление кофеина зарегистрировано у пациенток до
начала 3 триместра беременности. В дальнейшем отмечалась тенденция к
его увеличению до 153 мг/сутки. Около 62% суточного потребления кофеина
беременными обеспечивалось за счет чая. Другими источниками кофеина
были: кофе (14%), кола (12%), шоколад (8%) и другие напитки (2%).
Горячий шоколад, энергетические напитки и алкогольные коктейли в
качестве источника кофеина составили, соответственно, 2%, 1% и менее 1
%.
Прямая взаимосвязь между общим употреблением кофеина при беременности и
развитием задержки роста плода была статистически значимой. В сравнении
с употреблением кофеина менее 100 мг/сутки отношение рисков (OР) для
задержки роста плода возрастало до 1,2 (95% доверительный интервал [ДИ]
– 0,9 – 1,6) при употреблении 100-199 мг/сутки. При употреблении
200-299 мг/сутки и ≥ 300 мг/сутки OР составило, соответственно, 1,5
(95% ДИ – 1,1 – 2,1) и 1,4 (95% ДИ - 1,0 – 2,0). Данная взаимосвязь
была значимой для всех триместров беременности.
Употребление кофеина более 300 мг/сутки сопровождалось снижением МТР и
в среднем на 60-70 г. Таким образом, обнаружена достоверная обратная
зависимость между МТР и количеством употребляемого кофеина (р=0,004).
Данная взаимосвязь прослеживается на протяжении всей беременности.
У небольшого числа женщин (n=109) зарегистрировано существенное
снижение потребления кофеина с 300 мг/сутки до беременности до 50
мг/сутки уже в период с 5 по 12 неделю. В то же время 193 женщины
продолжали употреблять кофеин в дозе более 300 мг/сутки. Между двумя
подгруппами разница по МТР составила в среднем 161 г (95% ДИ – 24 –
297; р=0,02). Ожидаемый риск развития задержки роста плода находится в
прямой линейной зависимости от дозы потребляемого кофеина.
Обнаружено, что взаимосвязь между употреблением кофеина и задержкой
роста плода наиболее значима при быстром метаболизме кофеина (р=0,06).
Активно курящие беременные имели почти двукратный риск развития
задержки роста плода в сравнении с некурящими (ОР - 1,9; 95% ДИ – 1,4 –
2,6; р<0,001). МТР у активно курящих была на 178 г меньше (95% ДИ –
127 – 230 г; р<0,001). При поправке с учетом тошноты в первом
триместре окончательные результаты существенно не менялись.
Выводы.
Употребление кофеина во время беременности повышает риск развития
задержки роста плода. Взаимосвязь сохраняется в том числе с учетом
поправки на курение и употребление алкоголя. При этом не обнаружено
порогового значения для употребления кофеина, ниже которого исключался
бы риск развития данного осложнения.
Достоверная взаимосвязь между потреблением кофеина и МТР прослеживается
на протяжении всей беременности, что не позволяет выделить наиболее
опасные периоды для развития задержки роста плода.
Основное преимущество данного исследования – объективная количественная оценка потребляемого кофеина из всех продуктов питания.
Взаимосвязь употребления кофеина с развитием задержки роста плода
наиболее выражена у беременных с быстрым метаболизмом ксенобиотика.
Авторы исследования считают, что уже на этапе планирования беременности
необходимо советовать женщинам ограничить потребление кофеина (с учетом
всех его возможных источников). При установлении диагноза беременности
потребление кофеина должно быть, по-возможности, прекращено или
значительно уменьшено.
|
